人類乳突病毒( human papilloma virus, HPV ) 一手資料新鮮報
緣起
最近在門診裡有一位膀胱炎的女性病患，她的神情顯得異常的焦慮和不安。我安慰她說：「膀胱炎不算是甚麼大病，不必過度擔憂。」
她回答說：「唉！是這樣子的，两個星期前，我在婦產科作年度的子宮頸抹片檢查，醫師勸我順便做人類乳突病毒篩檢，貼了點錢倒無所謂，前幾天回去看報告，說是陽性的，而且還說檢出了的HPV病毒是屬於高危險的品種型號，以後有可能變成子宮頸癌。我們夫妻倆都是生活很單純的人，怎麼會這樣子呢？覺得很無辜，也很無奈。」
我說：「醫師有沒有說怎麼樣處理？」
她說：「醫師皺了下眉頭，輕輕地說，沒有甚麼好的處理方法，只交待我半年後回去複檢看看。現在我彷彿時時刻刻都可以感覺到病毒在我體內活動，放任它們在裡面自由發展，真擔心以後檢出個甚麼壞東西來，有時候想真的很不甘心坐以待斃，但醫師也說可能是虛驚一場，總歸是一顆心懸在那裡，不上不下，吃東西沒有味道，睡覺也不安穩，天天在翻日曆，計算下次複檢時間，真是煎熬。」
這幾年間，人類乳突病毒(HPV )非常爆紅，像這麼樣焦慮的女士，我處理過不少個案例。自民國九十一年九月開始使用微矩陣生物晶片( Micro-array biochips)，民國九十四年九月起改用更精密的基因解碼法(direct sequencing method) ，對於HPV的臨床檢測研究，做了不少事情，也多次在國內外醫學會發表，更僥倖因為這方面的工作，而名列2008年度世界名人錄( Marquis Who’s Who in the world, 25th silver edition, 2008) ，的確有很多比較「第一手」的資料和經驗，可以提供給大家，不敢說解決難題，但總可以帶來多一些不同的觀點和角度。
下面將陸績介紹『HPV等於子宮頸癌嗎？』、『HPV的前世今生(帶原、發病、治療)』、『HPV疫苗』、『菜花真能根治嗎？』等等，敬請期待。
HPV等於子宮頸癌嗎？
世界各地數以千計的醫學文獻指出，証據顯示，HPV與子宮頸癌有著高度的關聯性(association) ，表示两者之間，的確存在著某些關係，這個關係可能是：甲、因果關係。乙、果因關係。丙、巧合或間接關係。
甲、因果關係—就是認定本來好好的子宮頸上皮細胞，外來HPV的感染，使它們逐漸「變壞」，走上癌變之路。這是醫學界普遍看好的學說，我本身也認同這個關係的可能性非常高，但請勿簡而化之，成為唯一的結論。
乙、果因關係—也許是子宮頸上皮細胞因為其他不明因素，內部先有癌變，細胞逐漸偏離正常生理，抵抗力轉弱，讓本來環伺在周圍的病毒，趁機入侵，細胞亦無力驅趕。大約在十年以前，當時HPV尚未爆紅，那時候大多醫學文獻的主流言論，皆眾口鑠金地指出，疱疹病毒與子宮頸癌有高度關聯性。這些作者現在都噤聲或紛紛投靠到HPV這邊來了，倒不能說是見風轉舵，是檢查的方法和儀噐都進步了，新的資料和証據湧現了，學術界也不得不「西瓜偎大邊」。難保再過若干年後，另一隻新的病毒竄紅，成為新盟主也說不定啊！就看那個時代的性病主流是甚麼病，就有對應病毒，環伺在子宮頸上皮細胞的周圍。
丙、巧合或間接關係—一連串的巧合、間接的關係或其他「共同興趣」，也可以造成高度關聯性的結果。我們用一個比較生活化的例子，可能此較容易了解一些。假設有一位犯罪心理學的教授，是長期研究火災的專家，可能他長期追踪的資料顯示，百分之八十的火災現場，皆或先或後有飊車族出現(這裡只是憑空假設的場景，用意僅為更容易解釋關聯性) 。他寫的論文當然會指出火災與飊車族有高度的關聯性，但教授絕不會直接武斷地說：飊車族引發火災。這是因果關係，當然是可能關係之一，但也可能是因為熊熊烈火，吸引了機動性很強、活動範圍很廣的飊車族，比起用走路的好奇民眾，他們是更容易被吸引到火災現場來的。這是果因關係，另外也有可能恰巧大多數火災，發生在晚上，剛好也是飊車族的活躍時段，如此而已，這是巧合或間接關係。
現代科學真的是很進步了，可是醫學界至今仍然無法確立癌症的發生原理、病因和病變的機轉。「病毒說」只是目前比較「夯」的學說之一而已，距離制成定理，還有一大段路程。如果直接說HPV等於子宮頸癌，就等於說子宮頸癌是性病之一，是一個可以接觸感染的傳染病，如果這樣子，性愈開放的地區愈危險才對，那麼北歐、美、加等地，應該是病例超多。台灣地區性觀念雖然比古早開放很多，但是與歐美相比，真是小巫見大巫，應該是病例數「還好」才是。事實上剛好相反，子宮頸癌在台灣地區癌症排行榜，經常保持前三名的地位，在歐美常常吊車尾，有時還不能進榜，這現象是矛盾的，值得更深入研究。目前請大家再次確認「HPV與子宮頸癌有著高度的關聯性」，但請勿直接說，「HPV等於子宮頸癌」，更千萬不可以認定，HPV是子宮頸癌的唯一兇手。
HPV感染的前世今生
—帶原、發病、治療—
地球上的病毒分為两大類：DNA病毒和 RNA病毒。两者的生物習性稍有不同。目前發現約一百多種HPV，全部屬於双股DNA( double strand DNA)病毒，DNA長度約七千到八千五百鹼對( base pair, 簡寫bp) ，是人體致病微生物中最小的，我們可以作一個比較，例如疱疹病毒DNA長約152,000 bp，引起尿路感染的大腸桿菌 (E. coli) DNA長約3,300,000 bp，人類細胞DNA長約3,200,000,000 bp，可見HPV的「中央政府」是如何的小而美，同時它的個頭也很小，全身直徑僅55奈米(nm) ， 配稱短小精悍。
所謂乳突病毒( papilloma virus) 就是能夠在寄生宿主身上引起乳突狀( papilloma)的病毒，目前已知的乳突病毒超過一千種以上，能够感染人類的乳突病毒，统稱為人類乳突病毒( human papilloma virus, 簡寫HPV)，按目前美國基因資料庫顯示，HPV超過一百種，其中約四十種算是常見的「熟客」，其他大多數品種都屬於罕見的「稀客」。既然HPV為人類獨有，通常不會感染動物，同樣地動物的PV也不能在人身上立足，只要個人免疫能力正常，乳突病毒是不會人畜共同感染的。
HPV的構造十分簡單，只有一個圓形外殼和內部一條遺傳基因，遺傳基因主要是一條双股DNA通常直直的一條長鏈狀，也有些品種的DNA會首尾相連接，成一個圓圈圈，不管形狀如何，DNA上只有八個基因，其中六個掌管繁殖功能，另有两個控制外殼構造，HPV外殼(Capsid)只有两種蛋白質，稱為主要殼疍白(major capsid protein)和次要殼疍白(minor capsid protein)，建材簡單，猶如一間石板屋，粗堪遮風擋雨，生活算是相當清苦，一旦感染成功，進入人體細胞，HPV馬上捨棄簡陋的殼，把DNA直接捲入人體細胞的DNA裡，狀況有如一隻昆虫，捨棄叢林中簡陋的居所，飛入比爾蓋茲的豪門大宅中，生活大大的不同。所有病毒都是絕對的寄生體，完全無法獨立生存於天地之間，HPV只能存活設人類細胞，所以是一個人傳人的疾病，沒有中間宿主，蚊蟲叮咬，是不會傳染這個病的。人傳人的方式是接觸感染，包括一、直接接觸。例如性行為、愛撫等親密接髑。二、間接接觸。例如先後共用同一物品(公用毛巾、床單、衣物、不潔的馬桶蓋等)。通常間接接觸的傳播力遠遠低於直接接觸，只要在個人衛生習慣上多用心一點，應該用太擔心的。
HPV在人體內，原則上只能感染最外部的扁平細胞(Squamous cell )，包括皮膚和粘膜，不可能穿透皮下組織，與血液循環接觸的機會也很低，所以不容易刺激免疫系统反應，HPV更不可能進入血管，循環全身，到處傳播，這點可以絕對放心的。前面提及人類細胞DNA長達3,200,000,000 bp，HPV的DNA僅8000 bp上下，進入人體細胞後，DNA能沾黏、捲入、並列、甚至插入人類細胞DNA的一個小小角落裡，安居樂業，大自然中的多數病毒感染，病毒在細胞內繁殖，最後把寄居的細胞溶化掉，然後許許多多的病毒子子孫孫，一哄而散，四出找尋新的宿主。可是HPV完全不會這樣子惡搞，它不但不會殺害宿主，反而是擾亂細胞的P53基因，這個基因可是細胞的「內務大臣」，細胞不單沒有被溶化，反而是不顧一切地拼命分裂和增長。本來我們的表皮上，細胞是平平順順，一個蘿蔔一個坑的，現在不顧一切地繁殖，請大家想想看，十幾个蘿蔔一個坑會是怎樣的光景，本來平坦的皮膚，隆起成一團一團的小贅肉，中文稱為「疣」，有些長得實在是很誇張，一欉一欉地堆疊，外觀很像一顆花椰菜，學名尖圭濕疣(condyloma accumulata)，俗名菜花( genital wart) 。
不是每一個HPV感染都可以如此順利達陣的，第一個要點是「有效感染量」，據推算一次最少要有五百隻以上的病毒，同時「登陸」入侵，才比較可能成功，低於五百，是不足以感染成功的。這也有點像飊車一樣，最少同時有數十台車，才有點氣勢，小貓两、三隻，飊甚麼呢？逛两圈冷冷清清的，沒有甚麼意思，自已也就打道回府去了。第二個因素是表皮細胞的「免疫力」，所謂免疫力包括免疫球蛋白(Immuno-globulin，簡寫Ig)和細胞免疫( cellular immunity )两大類。人體表皮有許多分泌物，裡面含有豐富的A型免疫球蛋白(IgA)，另外皮下組織三不五時有各式各樣的白血球來巡視保護。當一群HPV沾上我們的表皮細胞，有三種可能發展。一、著陸失敗。被人體免疫系統清除。二、著陸成功。HPV進入表皮細胞成功感染，沒多久菜花長出來了。三、不勝不敗。它們無法成功感染，免疫系統也無法清除它們，戰況膠著，它們也保留著生命力，進入長期抗爭狀態，這種帶有病毒但又長不出菜花的狀態，我們稱為帶原狀態(Carrier state)，這就是本文最初描述的病例，帶原不是結局，而是一種正在進行式的角力狀況。據文獻指出帶原狀態可以長達兩年甚至更久一些，如果著陸的是高危險品種，兩年以上仍未消失，就有可能往癌變的方向移動，通常在十年內，演化成女性子宮頸癌或男性陰莖癌，這是大家最不樂見的發展。
歐美國家在最近十年有關基因研究非常蓬勃，我們台灣也銳意發展生物科技產業，DNA檢查不再是遙不可及的事，而且技術在亞洲居於頗頂尖的層級，例如五年前HPV的微矩陣生物晶片( Micro-array biochip) ，南韓生產的晶片可以涵蓋二十二種常見的HPV品種，當時我國相關廠商生產的一般型晶片，已經涵蓋三十九個品種，特製型可以涵蓋五十九種，漸漸地晶片似乎不敷需要，大約九十三年左右，台灣地區的專業實驗室，引進基因解碼法( genotype direct sequencing method)，把從病人病灶上刷取的DNA樣本複制放大，再用自動化核苷酸定序，直接把HPV的主要殼蛋白基因，學名L1的序列破譯，用電腦上網，跟美國基因庫的資料比對，這是基因庫提供全世界的免費服務，應用軟體名稱是BLAST，大約不超過一分鐘，便有詳細報告。基因解碼法涵蓋所有品種的HPV，另外還有一個實時間基因連鎖反應( real time PCR)，可以測定每一個單位體積內的病毒密度。在精密的儀器下，病毒可真是無所遁形了，但這絕對是好事嗎？那就不一定！在沒有DNA檢測的古早時代，診斷全賴醫師的眼睛，看得見就是有事，看不見就是沒事。有事的想盡辦法治療，沒事的安安心心的過日子，絕大部分的人也都是安安心心的結局。在今天科技下，病毒現形，原本古早屬於沒事的病例，有不少是帶原的人，本身雖然暫時沒事，可是仍然是具傳染性的，他(她)的性伴侶，可以接收到這微量的HPV，接收後並不保証一定也維持帶原狀態，還是有「發病」、「清除」的可能，所以固定的性伴侶，同時來作DNA檢查，可能一個有事而另一個沒事，這樣子伴侶之間常常引發誤會，醫師在旁邊是有理說不清，甚至還被病患猜疑，認為是在幫另一方隱瞞什麼。有時候回想古早以前的，醫學技術沒那麼精準，日子憨憨地過，傻人有傻福，樂得清靜。高科技帶給我們「帶原」的殘酷事實，終日提心吊膽，一顆心懸在半空中，其實絕大多數人的最後結局，是安全無恙的。我們合理地推估，HPV「帶原」本來是亙古以來，人體表皮細胞經常的遭遇，只是以前沒有能力發現而已，更進一步合理地假設，我們生命當中的確遇到過許許多多不知名的細菌和病毒，它們來了又去，去了又來，始終沒有造成什麼傷害，也沒有留下甚麼痕跡，同一的皮膚，却是兩個不相干的世界，仿如詩人蔣勳的詩句：夢中繁華夢中過不落人間一點塵
沒事當然是皆大歡喜，有事就會很慘了，的確有堆積如山的證據，顯示高危險的HPV與子宮頸癌關係很深很深，目前已知屬於高危險的型號包括和等共二十一種，16、18、26、31、33、35、37、39、45、51、52、53、56、58、59、66、67、68、69、82、mm4，其他的屬於低危險或因為太罕見，暫時無法評估其風險。 美國的疾病控制中心( Center of Disease Control簡寫 CDC)是極其權威的機構，在2005年提交給美國國會，有關HPV方面的防治工作報告書，這是一份負完全責任的公文書，內文裡面強調了，HPV是一個頗為普遍的感染，大多數的感染是自行痊癒的，少數會發展成為菜花，子宮頸癌是晚期及罕見的表現( late and rare manifestation) ，要發現人口中全部的帶原者，是很浩大的工程，即便花大筆預算做下去，但抓出子宮頸癌症的機會，低於百分之五，可以說幾乎是一個杞人憂天的動作，從純粹理智的觀點，全民是不值得投注心力的工作，直接結案了事，在技術上是說得過去的。但在另一個角度來考量，就會截然不同了，管理學只是冰冷地研討生產與成品，少數不良產品，大可以直接摧毀，再利用，醫學是管人的健康，不但不能因為生病的人數量不多，就把他們人道毀滅，再生利用。生命無價，就算是億萬人當中的任何一個小人物，生命的價值是同等尊貴，癌症真是一個要命的病，倘若任何蛛絲馬跡，足以早一點或確切一點警示癌症的來臨，都將是功德無量的大貢獻，多少的金錢，投資在生命的價值上，都是合情合理的。我們應該用什麼態度來看待HPV篩檢呢？目前證據顯示高危險HPV在人體內，如果無法清除，佔住約十年左右，極可能引發癌症，HPV的檢驗等於洩漏天機，既然我們參與了天機，當然必須承擔對應的壓力，但請再度想起美國最權威的疾病管制中心的官方報告，子宮頸癌是HPV感染裡的晚期及罕見的表現。當然啦！面對一份HPV感染是陽性的報告，心底總是有隱隱的疑慮，難道真的讓自己的命運自生自滅嗎？其實是有口服藥物可以幫忙的，在我過去的五年中帶原者治療，成功率有百分之九十以上，身體裡的HPV在三個月到半年內轉陰性，從有到無，治療的方法併入後面章節一齊討論。
陳偉寶醫師 - 泌尿科生涯 